18. PATOLOGIA UROLOGICA 
ED ANDROLOGICA

Introduzione

La letteratura scientifica internazionale analizzata per la stesura di questo capitolo ha dimostrato un lieve aumento di incidenza solo di alcune patologie congenite nella popolazione in esame rispetto alla popolazione generale.

Per quanto riguarda le affezioni urologiche della terza età (ipertrofia prostatica benigna e tumore della prostata), data la durata media della vita dei soggetti Down, inferiore rispetto a quella della popolazione generale, non sono pubblicate casistiche evidenzianti la reale incidenza di tali patologie. Con il continuo prolungarsi dell’aspettativa di vita dei pazienti Down è verosimile attendere un progressivo aumento dell’incidenza anche delle patologie urologiche della terza età.

Il capitolo considera le patologie di interesse urologico per organo.

Patologia del tratto urinario superiore 

rene

Anomalie congenite a carico del rene sono state analizzate per la prima volta in uno studio clinico (1) nel 1960 quando furono osservati 4 casi di agenesia/ipoplasia renale ed 1 caso di rene a ferro di cavallo su una popolazione di 141 soggetti (0.71%) affetti da sindrome di Down (SD). Studi più recenti hanno evidenziato una maggiore incidenza di ipoplasia renale (21,4%) (2).

Agenesia

L’agenesia renale può essere associata ad assenza completa o parziale dell’uretere, mentre il surrene è di norma presente. Il rene controlaterale è in ipertrofia compensatoria.

Questa patologia è asintomatica, pertanto la sua diagnosi avviene spesso incidentalmente nella popolazione generale. Nei soggetti Down, vista l’elevata incidenza di comorbidità, è indicata l’esecuzione dello screening in epoca neonatale mediante l’esame ecografico dell’addome completo.

Data la benignità dell’anomalia numerica non è necessaria alcuna terapia. Resta comunque utile porre diagnosi di monorene sia in relazione al controllo periodico della funzionalità renale (possibile comorbidità con patologie glomerulari), sia per la programmazione di eventuale terapie chirurgiche da effettuare a carico del rene unico.

Ipoplasia

Il ridotto sviluppo del parenchima renale può essere sia monolaterale che bilaterale. La forma di ipoplasia di maggiore rilevanza epidemiologica è quella monolaterale in cui il rene si sviluppa per circa V4 delle dimensioni normali. Dal punto di vista eziologico, tale nefropatia è conseguente all’ischemia dell’organo da insufficiente o alterato sviluppo del peduncolo vascolare. Nella popolazione generale l’incidenza dell’ipoplasia renale è stata valutata di circa il 2,5% (3).

La malformazione è per lo più silente con diagnosi incidentale come per l’agenesia renale. Talvolta tuttavia il rene ipoplasico si manifesta con sintomatologia dolorosa, infezioni urinarie ricorrenti, albuminuria o ipertensione arteriosa. Il sospetto diagnostico può essere posto mediante esame ecografico. L’esame di secondo livello è rappresentato dall’imaging con mezzo di contrasto (urografia, TAC) grazie al quale si può dimostrare la rarefazione numerica dei calici, l’assottigliamento del parenchima talvolta l’ipertrofia compensatoria del rene controlaterale. Nel caso di comparsa di sintomatologia dolorosa (pielonefriti ricorrenti) o ipertensione arteriosa grave, la terapia chirurgica indicata è la nefrectomia.

La prognosi è ottima con mantenimento della funzionalità renale nella norma.

Rene a ferro di cavallo

Il rene a ferro di cavallo è una malformazione renale che consiste nell’unione dei due parenchimi renali mediante un cordone fibroso a livello dei poli renali inferiori. solitamente entrambi i reni sono ruotati di circa 45° sui tre assi.

Tale anomalia è asintomatica in circa un terzo dei casi (4) e costituisce un reperto occasionale, salvo i casi in cui è possibile palpare una massa addominale sulla linea mediana (5). Può talvolta causare una sindrome caratterizzata da dolori periombelicali, epigastrici o turbe digestive.

L’incidenza nella popolazione generale del rene a ferro di cavallo è di circa lo 0,25% (6) con un rapporto tra maschi e femmine di circa 1:2.

Considerata l’aumentata incidenza della malformazione e malrotazione descritta nella popolazione Down è indicato uno screening diagnostico neonatale mirato.

L’esame di primo livello indicato per tale scopo è l’ecografia dell’apparato urinario. Anche l’indagine ecografica prenatale può rilevare i segni della presenza del rene a ferro di cavallo prima della nascita (6-8).

Qualora questo esame risultasse alterato si consiglia di proseguire l’iter diagnostico mediante una urografia, al fine di evidenziare con maggiore precisione le alterazioni morfologiche ricercate.

Rispetto ai reni normali il rene a ferro di cavallo ha una maggiore predisposizione allo sviluppo di patologie, in particolare calcolosi renale, idronefrosi ed infezioni (9).

La malformazione presenta un’ associazione con la stenosi del giunto pielo-ureterale. Dal 15 al 33% dei reni a ferro di cavallo mostrano infatti concomitante stenosi del giunto pieloureterale (4). Ciò è verosimilmente dovuto sia al decorso degli ureteri che incrociano anteriormente l’istmo di congiunzione dei due emireni, sia all’inserzione alta dell’uretere nella pelvi renale, sia ad eventuali alterazioni della vascolarizzazione renale, assai frequenti in questa patologia.

Il rene a ferro di cavallo presenta un aumentata probabilità di sviluppare patologie tumorali. Il tumore di Wilms si presenta con un’incidenza relativa di circa 2 volte maggiore rispetto alla popolazione generale (9). Il carcinoide renale ha un rischio relativo di circa 62 volte maggiore nel rene a ferro di cavallo rispetto al rene normale (10).

Uretere

Le anomalie ureterali maggiormente descritte in letteratura sono megaureteri ostruttivi e atresie ureterali (1), sebbene ad oggi non esista uno studio che ne abbia chiaramente stabilito l’incremento di incidenza relativa.

Anche per quanto riguarda il reflusso vescico-ureterale (2,3,12) la letteratura riporta casi sporadici e la sua incidenza nella popolazione Down non è stata definita.

Megauretere

Il megauretere è un’alterazione dell’uretere che consiste nell’aumento del suo diametro indipendentemente dalla presenza di un’evidente ostacolo lungo il decorso. Il danno provocato a livello del parenchima renale è legato all’entità del difetto ed alla concomitante presenza o meno di reflusso vescico-ureterale.

Il megauretere può essere classificato in 4 gruppi in funzione della causa della dilatazione: (A) refluente, (B) ostruttivo, (C) refluente ed ostruttivo,(D) non refluente e non ostruttivo. Queste classi sono a loro volta suddivise in primarie e secondarie (13).

Le forme primitive sono congenite, con momento diagnostico in età pediatrica.

Il megauretere congenito può interessare la via escretrice lungo tutto il suo decorso, ovvero solo una porzione di essa (megauretere segmentario). Il megauretere ostruttivo secondario è invece dovuto ad alterazioni della funzionalità vescicale per ostruzioni lungo il decorso dell’uretere, ostruzioni a livello cervico-uretrale o vescica neurologica.

La clinica è caratterizzata da algie lombari e infezioni recidivanti, per lo più dovute alla presenza concomitante di reflusso vescico-ureterale, che può talvolta portare ad un quadro di insufficienza renale.

Nei pazienti con sospetto prenatale di SD è indicato porre particolare attenzione all’apparato urinario per riuscire a valutare quanto più precocemente possibile eventuali alterazioni del parenchima renale in grado di comprometterne la funzionalità.

Nel periodo neonatale l’ecografia è considerata l’esame di primo livello più adatto per valutare eventuali dilatazioni ureterali.

Qualora esista il sospetto di megauretere il paziente dovrà essere sottoposto ad indagini più approfondite, interessanti la condizione anatomica dell’uretere (urografia, cistoure-trografia retrograda e minzionale), ma anche la funzionalità dell’apparato con esami quali creatininemia, uremia, scintigrafia renale.

La terapia chirurgica è indicata nei casi di megauretere ostruttivo, mentre per il megauretere non ostruttivo il trattamento di scelta è conservativo (14).

Alcuni studi hanno dimostrato un mantenimento della funzionalità renale anche nei casi di megauretere ostruttivo, proponendo il trattamento conservativo anche per i casi ostruttivi asintomatici. Esso consiste nel profilassi antibiotica con basse dosi di farmaco, sebbene non esistano studi clinici randomizzati a supporto (15).

La terapia chirurgica viene quindi indicata solo in caso di infezioni urinarie ricorrenti, deterioramento della funzionalità renale ed ostruzione significativa (16-17).

Esistono numerose tecniche chirurgiche per la riparazione del megauretere come l’affu-solamento sec Hendren (18) e la plicazione sec. Starr (19).

Atresia Ureterale

L’uretere può essere assente completamente oppure può essere a fondo cieco dopo un breve decorso. La forma bilaterale non è compatibile con la vita poiché sempre associata ad agenesia renale bilaterale.

Nella popolazione generale la diagnosi è incidentale. Nella SD la diagnosi è solitamente posta mediante screening perinatali. Non è presente alcuna sintomatologia specifica. Nel caso di ostruzione dell’uretere controlaterale si verifica insufficienza renale acuta.

Reflusso vescico-ureterale

Il reflusso vescico-ureterale consiste nel refluire non fisiologico delle urine dalla vescica verso l’uretere, la pelvi renale ed i calici. Il reflusso primario è dovuto ad un’alterazione della giunto uretero-vescicale da causa genetica (20), mentre quello secondario è dovuto all’ostruzione al deflusso dell’urina dalla vescica, su base anatomica (ostruzione cervico-uretrale, valvole dell’uretra posteriore, stenosi uretrale) e o funzionale, con il conseguente aumento della pressione endovescicale.

Si calcola che circa il 2% dei bambini abbia reflusso, e che questo abbia una frequenza del 25-40% nei bambini con pielonefriti acute (21).

Dal punto di vista clinico il reflusso può causare infezioni renali recidivanti con possibile danno renale ed ipertensione arteriosa in uno stadio avanzato di malattia (nefropatia da reflusso).

La diagnosi viene posta tramite la diagnostica per immagini. La cistouretrografia minzionale permette di avere un ottimo quadro anatomico e funzionale ed è pertanto l’esame di scelta per la diagnosi. La cistografia nucleare, pur non mostrando gli stessi dettagli anatomici, è un metodo accurato per studiare il reflusso vescicoureterale nel tempo poiché l’esposizione alle radiazioni è significativamente minore rispetto alla cistouretrografia menzionale (22).

Le tecniche chirurgiche per la correzione del reflusso sono numerose e la loro indicazione varia sia in relazione alla gravità del quadro sia in relazione all’età del soggetto.

Patologia del tratto urinario inferiore 

Vescica

Uno studio prospettico su una popolazione di soggetti Down, tutti incidentalmente di sesso maschile ha dimostrato un’aumentata incidenza dei disturbi dello svuotamento vescicale (24), spesso associata ad una severa stipsi.

Sindrome di Hinman-Allen

La forma più grave di alterazione dello svuotamento vescicale è la sindrome di Hinman-Allen.

Questo quadro patologico, chiamato anche vescica neurologica non neurogenica per la mancanza di un’evidente alterazione neurologica organica, è dovuto alla contrazione dello sfintere vescicale esterno durante la minzione. Questa incoordinazione tra detrusore vescicale e sfintere uretrale può portare a pressioni di svuotamento vescicale molto elevate, in grado di causare danni anatomo-funzionali delle alte vie escretrici.

I pazienti portatori di questo tipo di disfunzione presentano un quadro di uropatia ostruttiva spesso grave che comprende volume urinario residuo post-minzionale elevato, pareti vescicali aumentate di spessore e con caratteristico aspetto a celle e colonne, reflusso vescico-ureterale e spesso nella idronefrosi.

I soggetti Down giungono a diagnosi di sindrome di Hinman-Allen spesso con un certo ritardo, presentando quindi uno stato di malattia più avanzato.

II quadro di presentazione è caratterizzato da infezioni recidivanti delle vie urinarie e dai sintomi da incompleto svuotamento vescicale (pollachiuria, nicturia/enuresi). La diagnosi viene posta spesso in seguito all’esclusione di patologie con maggiore incidenza come le valvole dell’uretra posteriore. Esami utili a riconoscere il quadro di uropatia ostruttiva sono l’ecografia delle vie urinarie, la cistouretrografia retrograda e minzionale e la cistoscopia. Esami funzionali più specifici sono l’esame urodinamico completo e l’elettromiografia del piano pelvico.

Per quanto riguarda il trattamento della patologia alcuni studi condotti su soggetti Down hanno dimostrato che pazienti non responsivi a terapie conservative comportamentali hanno trovato beneficio dalla appendicovescicostomia secondo Mitrofanoff (25) riuscendo nella gestione autonoma della stomia e nella tecnica di autocateterismo. Questa tecnica chirurgica prevede il posizionamento di un estremo dell’appendice cecale a livello della vescica e l’altro estremo sulla cute dell’addome, come stomia cateterizzabile. In questo modo sono stati in grado di mantenere una buona funzionalità renale e la continenza.

Uretra

Le patologie uretrali che sono risultate avere una maggiore incidenza nella popolazione Down rispetto alla popolazione generale sono le valvole dell’uretra posteriore (26-27) e l’ipo-spadia (28).

Valvole dell'uretra posteriore

Questa anomalia è dovuta alla presenza di pliche congenite dell’uretra che agiscono come valvole dell’uretra prostatica (valvole dell’uretra posteriore).

L’incidenza di questa patologia si stima sia compresa tra 1 caso ogni 5000 e 1 su 8000 maschi nati vivi.

Le complicanze sono dovute all’ostruzione urinaria, che può essere grave e portare a una disfunzione miogena della vescica, a danno massivo del tratto superiore e a insufficienza renale.

I sintomi e i segni includono il mitto debole e intermittente, l’incontinenza urinaria da eccessivo riempimento e IVU.

L’esame diagnostico di scelta è la cistouretrografia minzionale che permette di evidenziare la presenza di una struttura diaframmatica a livello dell’uretra posteriore. L’esame ecografico può essere utilizzato per studiare l’eventuale idronefrosi. L’uretroscopia e la cistoscopia, effettuate in sede di intervento con il paziente in anestesia generale, mostrano talvolta i segni della vescica da sforzo, con la presenza di parete a celle e colonne e talvolta diverticoli.

II trattamento iniziale è endoscopico. Il trattamento chirurgico precoce previene il deterioramento progressivo della funzione vescicale e renale.

un’altra anomalia simile, il diverticolo dell’uretra anteriore, si comporta come una valvola (valvola dell’uretra anteriore) e viene anch’esso trattato endoscopicamente.

Ipospadia

L’ipospadia è una malformazione congenita del pene data dall’incompleto sviluppo dell’uretra anteriore. Il meato uretrale esterno si colloca a diversi livelli sull’asta o sul perineo e non all’apice del glande.

La classificazione dell’ipospadia si basa sulla posizione del meato uretrale ed distingue la patologia in 3 tipi principali: anteriore (glandulare o subcoronale), media (peniena distale, medio peniena, prossimale) e posteriore (penoscrotale, scrotale, perineale).

L’incidenza dell’ipospadia nella popolazione generale è stato calcolato essere di un caso ogni 250-300 maschi nati vivi (29-30).

Nella popolazione Down l’ipospadia sembra colpire il 9% dei soggetti esaminati (28). Tutti i pazienti osservati presentavano un quadro di ipospadia distale.

Le indicazioni chirurgiche per questa patologia possono essere sia funzionali che estetiche. Le prime in particolare sono rappresentate dalla posizione molto prossimale del meato uretrale, dal mitto urinario rivolto centralmente, dalla stenosi del meato e dall’incurvamento del pene.

Per motivi di ambito psicologico l’ipospadia dovrebbe essere corretta prima dell’età scolare, e nella maggior parte dei casi si tende ad intervenire prima dei 2 anni di età.

Esistono più di 150 diverse tecniche chirurgiche per la correzione dell’ipospadia. Attualmente la più vantaggiosa sembra essere quella che utilizza un lembo di mucosa buccale per la riparazione uretrale (31). Con questa tecnica le fistole hanno un’incidenza del 15-30%.

Dopo l’intervento chirurgico la maggior parte dei pazienti è in grado di urinare dalla stazione eretta e di avere una normale attività sessuale.

Testicolo

Il criptorchidismo è descritto con un’incidenza di che va dal 14% al 27% della popolazione Down (32). Esso è causato dalla maggior frequenza di ipogonadismo (33) in questi soggetti.

Entrambe queste situazioni possono essere fattori eziologici dell’aumento del rischio relativo per i soggetti Down di sviluppare il cancro del testicolo nel corso della loro vita (34-35).

Criptorchidismo

Il criptorchidismo è una alterazione anatomica dovuta all’incompleta discesa in età prenatale del testicolo nella sede scrotale.

Il quadro patologico si può distinguere in:

- Criptorchidismo vero: il testicolo rimane nella cavità addominale o nel retroperitoneo. Si associa spesso ad ernia inguinale diretta.

- Discesa testicolare incompleta: il testicolo rimane nel canale inguinale.

- Testicolo ectopico: il testicolo è situato al di fuori del tragitto tra cavità addominale e scroto (nel perineo o all’interno della coscia).

- Testicolo mobile: il testicolo è situato nello scroto ma è facilmente retraibile nel canale inguinale.

All’età di 1 anno circa 1% della popolazione normale è affetto da criptorchidismo (37). L’esame obiettivo è l’unico metodo utile per indirizzare l’eventuale iter terapeutico. Non si hanno informazioni aggiuntive da esami come ecografie, TAC ed RMN.

Il trattamento con gonadotropine corioniche intramuscolo è talvolta utilizzato con successo nel trattamento del criptorchidismo vero bilaterale.

In relazione alla gravità del quadro è indicata la liberazione chirurgica precoce al fine di evitare alterazioni della spermatogenesi o il rischio di degenerazione neoplastica. La terapia chirurgica va infatti effettuata non oltre i 12-18 mesi di età.

Il testicolo mobile non necessita di alcuna terapia poiché si normalizza spontaneamente con la pubertà (38).

Tumore del testicolo

Il tumore del testicolo ha un’incidenza nella popolazione generale di circa 3-4 casi ogni 100000 soggetti/anno. Alcuni studi effettuati sulla popolazione Down hanno evidenziato un rischi relativo aumentato di circa 50 volte per questa patologia (39).

Attualmente il meccanismo di questo aumento del rischio non è del tutto compreso. Sono state proposte alcune ipotesi patogenetiche.

Criptorchidismo: tale alterazione è l’unico fattore di rischio (RR 5.8) comunemente accettata per l’insorgenza del tumore del testicolo. Tuttavia molti autori non la ritengono sufficiente per un incremento così elevato del tumore del testicolo.

Alcuni propongono come possibile cofattore per l’aumento del rischio di tumore gli squilibri ormonali. I soggetti Down hanno un livello sierico aumentato di estrogeni, prolattina,

FSH ed LH. In particolare sembra che gli estrogeni siano cancerogeni durante il periodo prenatale di differenziazione del tratto urogenitale.

Il terzo meccanismo patogenetico proposto è quello svolto dal materiale genetico del cromosoma 21 soprannumerario. Dei 500 geni mappati su tale cromosoma attualmente se ne conoscono 40. Tra questi ERG, Ets-2 e AML1 sono oncogeni. Ets-2 è un fattore della trascrizione interessato nella crescita dell’embrione ed alcuni autori ipotizzano che la sua iperespressione possa essere concausa dell’insorgenza del tumore del testicolo, soprattutto nei casi ad insorgenza precoce.

Alla luce di tali evidenze l’esame obiettivo testicolare deve essere sempre utilizzato nei soggetti Down al fine di riconoscere quanto prima i segni di eventuale presenza di masse sospette in senso eteroproduttivo (massa solida localizzata, aumento diffuso delle dimensioni del didimo, frequente presenza di falda liquida intorno al testicolo).

L’ecografia testicolare e markers sierici come Alpha-fetoproteina, Beta-HCG e LDH possono indirizzare il sospetto diagnostico. La diagnosi di certezza è data solo dall’esame istologico in corso di inguinotomia esplorativa. In caso di positività per tumore del testicolo si procede ad orchifuniculectomia.

La stadiazione di malattia viene poi fatta mediante esame TAC ed eventuale lifoadenectomia retroperitoneale.

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