22. MANIFESTAZIONI 
OTORINOLARINGOIATRICHE

Le patologie otorinolaringoiatriche (ORL) sono molto frequenti nella Sindrome di Down (SD) e sono in parte favorite dalla maggior suscettibilità alle infezioni (1-4) e dalle modificazioni morfostrutturali a carico del massiccio craniofacciale.

Le problematiche di più frequente riscontro sono l’otite media ricorrente con associata ipoacusia trasmissiva transitoria e/o permanente, l’apnea ostruttiva del sonno (OSAS), la rinosinusite cronica e, infine, la stenosi subglottica (5,6).

Tra le condizioni sistemiche coesistenti e favorenti l’instaurarsi di una patologia a carico del distretto ORL, la più comune è la malattia da reflusso gastro-esofageo (RGE) che, come è noto, può concorrere ad aggravare le malattie di pertinenza ORL in epoca pediatrica ed in particolare nei bambini con SD (7,8).

Alterazioni morfostrutturali a carico del massiccio craniofacciale TIPICHE DELLA SD

L’origine della facies tipica della SD risiede principalmente nell’ipoplasia della base cranica e di tutte quelle parti ossee che presentano il massimo sviluppo dopo la nascita, quali le ossa nasali, l’etmoide e la mandibola. Il cranio, in particolare, è di dimensioni ridotte (brachicefalia) ed è caratterizzato da una forma appiattita a causa della minor protuberanza dell’osso occipitale. Nel massiccio facciale, le bozze frontali sono prominenti, la rima palpebrale è ridotta, la regione mediana del viso è ipoplasica, soprattutto per il minor sviluppo delle ossa mascellari e nasali, e, infine, la mandibola è di dimensioni ridotte, ma di forma prominente (9-14).

L’assenza o l’ipoplasia delle ossa nasali caratterizza già in epoca fetali il soggetto con SD e, pertanto, è diventata un utile marker ecografico per la diagnosi prenatale, rilevabile nel periodo compreso fra la 11° e la 14° settimana di gestazione (15-18). Nel periodo postnatale, lo sviluppo dei tessuti molli del volto, che normalmente conferisce al naso un aspetto più lungo e largo, nel Down è ridotto; infatti, la piramide nasale dell’adulto con SD resta appiattita con una radice ipoplasica (10).

Il ridotto sviluppo delle cavità paranasali contribuisce a far sì che l’orbita si mantenga nel tempo poco sviluppata, in particolare in senso antero-posteriore; nel volto è, infatti, l’occhio che imprime la caratteristica inequivocabile del soggetto con SD: le rime palpebrali sono ristrette ed oblique all’infuori ed in basso (linea palpebrale obliqua), con tipica forma a mandorla; i bulbi oculari, di per sé di ridotte dimensioni (microftalmia), sono sporgenti per l’ipogenesia dell’orbita ed appaiono maggiormente distanziati tra loro (ipertelorismo) per la ridotta salienza della piramide nasale (14).

La presenza di un alterato sviluppo del massiccio facciale determina il frequente instaurarsi di patologie a carico dell’orecchio, in particolare dell’orecchio medio, in quanto l’unità rino-faringo-tubarica si presenta alterata nella sua struttura anatomica e funzionale (per le patologie audiologiche si rimanda al capitolo 23).

Alterazioni morfologiche a carico del cavo orale

La rima buccale appare piccola a riposo, ma nella mimica si allarga notevolmente per l’ipotonia dei muscoli pellicciai: il labbro superiore si stira su una linea quasi orizzontale, mentre il labbro inferiore tende ad estroflettersi e la lingua protrude all’esterno mostrando il suo aspetto scrotale. Le plicature trasversali della lingua sono presenti fin dalla nascita nel 20% dei casi, in uguale misura nei due sessi, e sono probabilmente dovute ad anomalie di sviluppo; con l’età esse tendono ad accentuarsi ed a diventare sede di ristagno di cibo con conseguente alitosi.

Nel 10-12% dei soggetti affetti da SD può essere presente una lingua a carta geografica. il bordo linguale, a causa della forte pressione esercitata dalla lingua sui denti, assume un aspetto biancastro, rilevato, smerlato. Il dorso della lingua appare asciutto e screpolato a causa della frequente respirazione orale (19,20).

internamente, la cavità buccale presenta un palato di forma ogivale, corto e formato da un osso molto spesso (10). I processi palatini del mascellare superiore sono, infatti, corti e sotto la spinta linguale tendono ad incurvarsi ed ad infossarsi verso l’alto: si viene così a creare una cavità orale di dimensioni ridotte per contenere la lingua, di norma di dimensioni normali (macroglossia relativa). La lingua tende pertanto a protrudere dal cavo orale creando difficoltà nell’articolazione del linguaggio (19).

i denti presentano notevoli anomalie, in parte di natura congenita e in parte dovute alle alterazioni morfo-strutturali delle ossa mascellari: l’ipotonia della muscolatura labio-geniena non contrasta la spinta linguale che determina lo spostamento in avanti dell’arcata dentale (per i dettagli si veda il capitolo 26). Inoltre, la bocca aperta, per la lingua relativamente grande nella cavità orale ridotta, comporta una prevalente respirazione orale, scialorrea, labbro inferiore screpolato e cheilite angolare. La respirazione orale, a sua volta, conduce a periodontiti croniche ed infezioni del tratto respiratorio (21).

Frequente è l’ipertrofia del tessuto linfatico dell’anello di Waldeyer (in particolare delle tonsille palatine ed adenoidee) che compare intorno ai 12-24 mesi e tende a regredire intorno ai 4 anni. Tale ingombro linfatico, insieme all’anomala ristrettezza dell’orofaringe e del rino-faringe, tipica dei soggetti Down, favorisce l’ostruzione delle prime vie aeree, determinando spesso infezioni ricorrenti e resistenti alle terapie mediche (22). Le tonsille palatine, inoltre, proprio a causa della ristrettezza della faringe, sono in posizione più superficiale nelle logge, più sporgenti e, pertanto, più frequentemente eritematose perché maggiormente esposte a stimoli irritativi, riferibili agli alimenti e alla respirazione orale.

Le anomalie del cavo orale, in particolare il prognatismo e la ristrettezza della faringe, insieme ad una ridotta coordinazione neurologica determinano una compromissione della fonazione che si esplica in una difficoltà ad articolare la parola ed in una modifica del timbro vocale che possono essere tali da far sovrastimare il deficit intellettivo del soggetto Down (23).

Patologie cervicali

Il collo dal punto di vista morfologico, in genere, è largo e tozzo, rivestito da cute lassa che forma pieghe grossolane ai lati.

Stenosi subglottica

L’incidenza di stenosi subglottica nel paziente con SD è aumentata rispetto alla popolazione generale (24-26) e può essere di origine congenita o acquisita a seguito di intubazione endotracheale. Nelle forme congenite, la causa più frequente di stenosi è dovuta a laringo-malacia, che nei Down ha un’incidenza di circa il 40% (5). Per laringomalacia si intende un disordine morfologico strutturale caratterizzato da un ripiegamento dell’epiglottide ad omega, una flaccidità delle pieghe ariepiglottiche e un movimento mediale delle aritenoidi durante l’inspirazione. Secondo il grado di severità, tale anomalia può manifestarsi con stridor durante la respirazione, di solito già presente nei neonati, oppure essere del tutto asintomatica (27). La diagnosi si esegue con laringoscopio flessibile senza uso di anestesia generale.

in caso di laringomalacia è possibile eseguire un’ariepiglottoplastica che normalmente nei bambini senza altre patologie associate non presenta particolari difficoltà; nei soggetti Down, invece, tale procedura è discutibile a causa della generalizzata ipotonia, dell’aumentata incidenza di reflusso gastroesofageo, delle precedenti intubazioni per ripetuti interventi chirurgici che possono facilitare l’instaurarsi di stenosi laringotracheali (28).

Nelle forme acquisite, infine, la stenosi subglottica può essere determinata dall’utilizzo di tubi endotracheali appropriati per età, ma a causa delle vie aeree di calibro ridotto troppo larghi per i pazienti con SD; pertanto, in letteratura si raccomanda l’uso di tubi anestesiologici di 0.5 mm (24) o di due misure più piccoli rispetto al diametro previsto per età (29).

Instabilità atlantoassiale o atlooccipitale

In questo paragrafo saranno trattati quegli aspetti di particolare interesse per l’otorinolaringoiatra (per una descrizione più dettagliata si rimanda al capitolo 27).

In caso di anestesia generale mediante intubazione deve sempre essere considerata la possibile presenza di instabilità o dislocazione atloassiale e/o atlooccipitale. Tale condizione è dovuta a lassità dei legamenti tra atlante ed epistrofeo e/o osso occipitale ed è asintomatica in oltre il 13-14 % dei soggetti Down (20,21,30).

Il metodo diagnostico per individuare l’instabilità atloassiale è rappresentato da una serie di radiografie della colonna cervicale (in laterale, in posizione estesa e flessa): il riscontro di uno spazio tra segmento posteriore dell’arco anteriore dell’atlante e segmento anteriore del dente dell’epistrofeo maggiore di 4.5-5.0 mm è indice di sublussazione (20,31).

L’inquadramento radiografico della colonna cervicale è raccomandato dalle linee guida americane a partire dall’età di 3 anni ed, in seguito, ogni 10 anni (32).

Nella chirurgia otorinolaringoiatrica, in particolare nell’adenotonsillectomia e nell’oto-chirurgia, occorrerà includere sempre una radiografia della colonna cervicale negli esami pre-operatori e porre la massima cautela nel posizionamento del collo durante l’intervento chirurgico evitando eccessive trazioni e posizioni iperestese.

Patologia tiroidea

La patologia tiroidea fin dall’epoca neonatale è molto frequente nella SD: in questo periodo si manifesta con maggior incidenza l’ipotiroidismo congenito; successivamente compare nel 15-30% dei casi l’ipotiroidismo acquisito, per lo più a patogenesi autoimmune (20,33,34).

Nel 20% dei soggetti con SD si osserva un livello elevato di TSH di tipo idiopatico e isolato, mentre un vero ipertiroidismo, a patogenesi autoimmune, è molto raro e si manifesta in età più avanzata (35,36).

Le linee guida americane (32) per la gestione del paziente con SD raccomandano di effettuare un test di funzionalità tiroidea (FT4, TSH) alla nascita, a 6 mesi di vita ed in seguito una volta l’anno. Le manifestazioni cliniche dell’ipotiroidismo si sviluppano spesso lentamente e può essere difficile distinguerle da quelle della SD (20).

in caso di riscontro di ipotiroidismo con TSH elevato occorre ripetere gli esami tiroidei ed in caso di riconferma del dato, impostare una terapia ormonale sostitutiva.

Nell’esame obiettivo otorinolaringoiatrico del soggetto Down, pertanto, è importante effettuare anche la palpazione del collo al fine di rilevare eventuali ingrossamenti della ghiandola tiroide.

Patologia nasale

Il paziente con SD lamenta spesso una difficoltà respiratoria nasale, con ristagno di secrezioni, rinorrea e frequente respirazione orale (25% dei casi durante il giorno, fino al 60% di notte), riferibile al ridotto sviluppo delle ossa nasali con conseguente piramide nasale poco pronunciata (61%), al tipico palato ogivale ed al ridotto sviluppo delle cavità nasali a cui si associa spesso una deviazione settale.

La sintomatologia spesso è aggravata dalla concomitante presenza di tessuto adenoideo ipertrofico in una cavità rinofaringea già tipicamente ristretta.

Infine, l’aumentata suscettibilità alle infezioni, il ritardato sviluppo del sistema immunitario (37), la discinesia ciliare (38,39), la frequente morfologia alterata dei seni paranasali (40) favoriscono l’istaurarsi di processi infiammatori quali rinosinusiti ricorrenti e/o croniche, in particolare nei primi anni di vita e nei mesi invernali. Solitamente gli episodi di sinusite tendono a migliorare spontaneamente con l’età, per l’ampliamento delle cavità nasali durante la crescita.

La sintomatologia della rinosinusite cronica è di solito caratterizzata da un dolore lieve, di tipo gravativo, più intenso al mattino (per l’accumulo di secrezioni nei seni durante il decubito supino), rinorrea, alitosi ed iposmia. Il dolore si localizza in sedi diverse a seconda del seno paranasale interessato: in regione periorbitaria con irradiazione alla fronte se è interessato l’etmoide anteriore; al vertice, in regione temporale ed occipitale se l’infiammazione riguarda l’etmoide posteriore e lo sfenoide; a livello della radice del naso, al canto interno dell’occhio ed in regione sopraciliare se la sinusite è frontale.

Ai fini di individuare i fattori predisponenti è utile effettuare una visita specialistica oRL con un’indagine endoscopica delle cavità naso-sinusali, una valutazione dello stato immunitario del bambino, che includa i livelli di tutte le classi e sottoclassi di immunoglobuline, uno screening ematologico routinario e virologico ed un inquadramento allergologico. Unicamente nei casi di infezioni recidivanti e/o complicate o di indicazione chirurgica è necessario attuare un’indagine radiologica con TAc del massiccio facciale.

Allo stato attuale non vi sono studi in letteratura che dimostrino l’efficacia di una particolare terapia medica nei soggetti Down (6); pertanto il trattamento della patologia rinosinusale si avvale degli stessi medicamenti impiegati nella popolazione generale: antibiotici orali, uso topico di steroidi, antiistaminici. inoltre, in questi pazienti i lavaggi nasali quotidiani con soluzione salina possono essere molto utili nel prevenire la secchezza delle mucose e nella rimozione delle secrezioni nasali accumulate, mentre si sconsiglia l’uso di decongestionanti nasali, in quanto possono causare tachicardia (41).

in caso di persistenza di un quadro infettivo, sia esso naso-sinusale che otologico, nonostante la terapia medica, si deve prendere in considerazione l’intervento chirurgico, generalmente di adenoidectomia, che risulta spesso gravato da difficoltà intrinseche, legate alla ristrettezza del campo anatomico, e frequentemente non è risolutivo in quanto si assiste ad una recidiva del tessuto adenoideo (42).

In uno studio comparativo, condotto su 27 bambini Down ed un gruppo controllo di pari età, per valutare i benefici dell’adenoidectomia, Price ha osservato un miglioramento postoperatorio dei sintomi nasali significativamente inferiore nei Down: per l’ostruzione nasale il miglioramento è stato del 50% rispetto all’87.6% dei casi controllo, per il russamento del 40.9% rispetto al 73.2% e per la respirazione orale del 40.2% rispetto all’84.1% (43).

Questi risultati sono riferibili secondo altri Autori ad una condizione preoperatoria di differente ingombro adenoideo della cavità rinofaringea (44) o, indipendentemente dalle dimensioni, allo stimolo irritativo causato dalle persistenti flogosi batteriche (45).

infine, occorre considerare che, nonostante l’adenoidectomia sia una procedura ritenuta sicura, le complicanze post-operatorie nei soggetti Down sono più frequenti rispetto alla popolazione generale e, pertanto, tali pazienti richiedono un più attento controllo postoperatorio (5,43,46). In particolare, Price ha osservato una frequenza di complicanze postoperatorie doppia rispetto alla popolazione generale: nel 25% dei casi si è reso necessario un controllo delle vie aeree e il ricovero in terapia intensiva rispetto a nessun caso controllo, mentre nel 5% si è manifestato uno stridore post-estubazione ed un rischio quintuplo di sviluppare gravi complicanze respiratorie (43).

in alcuni pazienti, soprattutto se la sintomatologia permane successivamente alla adenoidectomia, può essere necessario eseguire una TAC del massiccio facciale senza mezzo di contrasto per valutare nel dettaglio le varie strutture nasali e rinosinusali, possibili cause di blocco del drenaggio delle secrezioni, ed indirizzare ad un’eventuale chirurgia endoscopica dei seni paranasali (FESS).

Per le anomalie della tuba di Eustachio si veda il capitolo 23.

APNEE OSTRUTTIVE DEL SONNO (OSAS)

Per apnea si intende una momentanea sospensione del flusso respiratorio, di circa 10-20 secondi. Si identificano tre forme di apnea:

• centrale -> da mancato comando da parte dei centri respiratori del sistema nervoso centrale;

• ostruttiva -> da ingombro delle alte vie aeree. Sono presenti movimenti respiratori da persistente attività del diaframma;

• associata o mista -> da arresto respiratorio seguito da apnea ostruttiva.

La forma ostruttiva, di cui tratteremo in questo capitolo, si verifica principalmente nel sonno ed è pertanto definita “notturna”. È un reperto comune in bambini con ipotonia muscolare delle vie aeree superiori, obesità, infezioni respiratorie e conseguente edema della mucosa; tutti questi fattori predisponenti frequentemente coesistono nel soggetto Down. Inoltre, l’ipertrofia adenotonsillare, tipica dell’epoca infantile, associata al ridotto sviluppo del massiccio facciale, alla stenosi delle alte vie aeree (del faringe in particolare) ed all’ipopla-sia mandibolare costituiscono i principali fattori anatomici d’ingombro alla respirazione. in particolare, a causa dell’anomala ristrettezza delle fosse nasali e dell’ipoplasia medio-facciale, è comune l’ostruzione nasale da secrezioni e croste. Infine, la caratteristica macroglossia relativa e la frequente glossoptosi della base linguale possono determinare ostruzione dell’orofaringe per scivolamento posteriore della lingua durante il sonno in decubito supino (6,11).

Dai dati presenti in letteratura, l’oSAS è una patologia molto comune nei pazienti con SD, con un’incidenza tra il 30 e il 60 % (47-50) ed è parimente alta la percentuale di genitori (oltre il 50%) che non riferiscono questa sintomatologia, ritenendo che i disturbi del sonno siano parte dello spettro sintomatologico della SD (47, 50).

Marcus (1991), in uno studio polisonnografico condotto su 53 Down con età media di 7 anni, identifica nell’OSAS la causa principale di ostruzione delle alte vie aeree (63% dei casi) e rileva in anomalie del sonno con ipoventilazione nell’81% e desaturazione arteriosa nel 56% (47).

Dyken (2003) rileva anomalie nell’indice apnea/ipopnea nel 79% dei casi all’analisi poli-sonnografica di 19 bambini Down di età media 9 anni (49).

Mitchell (2003), in una review su 23 bambini Down, di età compresa tra 1 giorno e 10.2 anni, riscontra la presenza di OSAS nel 48% dei casi di età superiore ai 2 anni (8 su 11) e di laringomalacia nel 43% dei pazienti di età inferiore al mese di vita (8 su 10). L’Autore, inoltre, sottolinea la relazione esistente tra il tipo di cause e la severità di presentazione del-l’OSAS con l’età del bambino e le eventuali patologie associate nel distretto ORL, tra le quali principalmente il reflusso gastroesofageo, rilevato nel 61% dei casi analizzati. Data l’alta incidenza di patologie concomitanti ed aggravanti, il trattamento di tali comorbidità deve essere parte integrante dell’iter terapeutico per l’OSAS (28).

Infine, Shott (2006), in uno studio su 56 bambini con SD di età media 3.5 anni, riscontra un’incidenza di anomalie del sonno nel 57% dei casi; tale percentuale sale all’80% se si considera l’incidenza degli arousals¹ (50).

L’apnea ostruttiva si manifesta di norma con russamento, frequente ed abbondante sudorazione, sonno disturbato con frequenti risvegli, crisi di soffocamento. Spahis (1994) ha proposto l’acronimo di “GRIMES” per indicare i segni indicativi per OSAS: Gasping respirations o respirazioni affannose, Retractions o tirage, Inspiratory stridor o stridore inspiratorio, Mouth breathing o respirazione orale, Excessive Sweating o eccessiva sudorazione (51).

Nei soggetti Down, l’OSAS si può manifestare con disturbi dell’apprendimento (52) e del comportamento, quali, ad esempio, irritabilità, depressione e paranoia (31,47). Nei casi più gravi, le crisi d’apnea si manifestano anche durante il giorno con episodi di sonnolenza per ipercapnia da ridotta ossigenazione del sangue (53).

L’indagine diagnostica d’elezione per l’OSAS è rappresentata dalla polisonnografia di un’intera notte (54). In considerazione dell’elevata incidenza di anomalie del sonno riscontate nella SD è raccomandabile eseguire un esame basale del sonno nei bambini verso i 4 anni ed in caso di un risultato borderline ripeterlo dopo 1-2 anni. L’attento monitoraggio polison-nografico ha lo scopo di evitare lo sviluppo di severe complicanze correlate a condizioni di ipossia ed ipoventilazione, quali l’ipertensione polmonare e lo scompenso cardiaco congestizio (6), che si verificano con maggior frequenza nei bambini Down per l’elevata incidenza di difetti cardiaci misconosciuti (53).

Il trattamento dell’OSAS dipende strettamente dall’identificazione della sede e dal grado di ostruzione. A tal fine occorre raccogliere un’accurata anamnesi rivolta ad individuare il grado e l’entità del russamento, la posizione assunta dal bambino durante il sonno, il grado di difficoltà nella respirazione, la presenza di un sonno agitato e di enuresi notturna, il livello di stanchezza diurna e gli effetti della carenza di sonno sulle normali attività. in seguito, l’otorinolaringoiatra procederà all’esame obiettivo tradizionale ponendo particolare attenzione all’eventuale presenza di respirazione orale ed alle anomalie anatomiche rilevabili alla rinoscopia anteriore e all’oroscopia. L’iter diagnostico si avvale anche dell’indagine endosco-pica ed in casi selezionati delle indagini radiologiche: in particolare, l’endoscopia permette di valutare con maggior accuratezza la cavità rinofaringea e la regione ipofaringo-laringea definendo l’entità della stenosi a livello delle vie aeree superiori. inoltre, può essere utile eseguire una cine-RMN con gradiente fast per una migliore valutazione dei meccanismi e delle sedi anatomiche di ostruzione, in particolare nei casi di oSAS persistente dopo terapia. Negli studi più recenti (55-57) realizzati con questa metodica, le cause più comuni di ostruzione respiratoria persistente osservate in soggetti Down sono risultate:

• un aumento di dimensioni delle tonsille linguali;

• una ricrescita delle vegetazioni adenoidee;

• la presenza di glossoptosi e/o di un palato molle allungato che ostruiscono la parete faringea posteriore;

• un collasso dell’ipofaringe.

Il protocollo di terapia medica dell’OSAS prevede l’adozione di norme igienico-alimen-tari per il controllo del peso corporeo, interventi rapidi di prevenzione e trattamento delle infezioni delle alte vie aeree e nei casi più gravi, la somministrazione di ossigeno durante il sonno e l’applicazione della CPAP (o maschera nasale a pressione positiva continua).

In casi selezionati, anche in considerazione delle problematiche inerenti le procedure ane-stesiologiche, si deve ricorrere ad interventi chirurgici che spesso contemplano l’intervento di adenotonsillectomia (6,43). È, però, da considerare che in oltre 40 % dei casi operati di adenotonsillectomia, le crisi d’apnea si possono ripresentare per la più elevata percentuale di recidiva adenoidea, per la presenza di macroglossia associata o meno ad una ipertrofia della mucosa del palato molle o per il collasso delle pareti mucose ipofaringee riferibile all’ipotonia muscolare tipica di questi pazienti (42,55).

In questi casi, per migliorare la sintomatologia ostruttiva, è possibile effettuare l’uvolopa-latoplastica (o parziale riduzione del palato molle) semplice o associata a plastica della parete laterale della faringe per ridurre l’impatto del palato allungato contro la parete posteriore dell’orofaringe. Meno frequentemente è necessario eseguire interventi di resezione parziale della lingua o di avanzamento del genioglosso (6,11,58).

Il collasso dell’ipofaringe, spesso secondario ad una stenosi superiore, è una delle cause più frequenti di ostruzione, ma è anche più difficile da correggere chirurgicamente, soprattutto nei bambini. se, infatti, negli adulti si può ricorrere a tecniche di avanzamento dell’osso ioide, tali metodiche non sono adottate nei bambini a causa del fisiologico abbassamento dell’osso ioide nel collo durante la crescita (6). Nei casi estremi e complicati di osAs, dove altre opzioni terapeutiche hanno fallito, è infine da considerare la tracheotomia.

Tumori del distretto cranio-carvicale

Gli studi presenti in letteratura riguardano l’incidenza dei tumori solidi in generale nella SD allo stato attuale non sono presenti dati specifici inerenti le neoplasie del distretto ORL.

Benché i tumori solidi risultino meno frequenti nei Down rispetto alla popolazione generale (59), è utile che gli screening tumorali e le norme igienico-alimentari siano comunque gli stessi della popolazione generale (31).

BIBLIOGRAFIA

1. Loh R.K., Harth S.C., Thong Y.H., et al., Immunoglobulin G subclass deficiency and predi-sposition to infection in Down’s syndrome, Pediatric Infect Dis J. 1990, 9:547-551.

2. Levin S., Nir E., Mogilner B.M., T System Immune-Deficiency in Down’s syndrome, Pediatrics. 1975;56(1):123-126.

3. Bargagna S., Massei F., Un progetto integrato per la sindrome di Down: aspetti clinici, riabilitativi e psicosociali. Edizioni del Cerro, Seconda edizione, 2003.

4. Shott S.R., Down syndrome: common otorhinolaryngologic manifestations, Am J Med Genet Part C (Semin Med Genet). 2006, 142C:131-140.

5. Mitchell RB, Call E, Kelly J., Ear, nose and throat disorders in children with Down syndrome. Laryngoscope. 2003, 113:259-263.

6. Shott SR., Down syndrome: common otorhinolaryngologic manifestations, Am J Med Genet Part C (Semin Med Genet). 2006, 142C:131-140.

7. Carr M., Nguyen A., Nagy M., et al, Clinicalpresentation as a guide to the identification of GERD in children, Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2000, 54:27-32.

8. Suskind D, Zeringue G, Kluda E, et al., Gastroesophageal reflux andpediatric otolaryngologic disease: the role of antireflux surgery, Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2001, 127:511-514.

9. Sforza C., Dellavia C., Canotti G., et al., Soft tissue facial areas and volumes in subjects with Down Syndrome, Am J Med Genet. 2004, 130A:234-239.

10. Ferrario V.F., Dellavia C., Colombo A., et al., Three-dimensional assessment of nose and lip morphology in subjects with Down Syndrome, Plast Surg 2004. 53: 577-583.

11. Kanamori G., Bitter M., Brown J., et al., Otolaryngologic manifestations of Down syndrome, Otolaryngol Clin North Am. 2000, 33(6):1285-1292.

12. Manaligold J.M., Smith R.J., The syndromal child. In Bailey B.: Head and Neck Surgery-Otolaryngology, 2^nd

13. Strome S.E., Strome M., Down syndrome: an otorhinolaryngologic perspective, J Otorhinolaryngol. 1992, 21:1581-1594.

14. Farkas L.G., Katic M.J., Forrest C.R., et al., Anatomical landmarks. Surface anatomy of the face in Down’s syndrome: linear and angular measurements in the craniofacial region, J Craniofacial Surg. 2001, 12(4):373-379.

15. Sonek JD., Nasal bone evaluation with ultrasonography: a marker for fetal aneuploidy, Ultrasound Obstet Gynecol, 2003, 22:11-15.

16. Minderer S., Gloning K.P., Henrich W, et al., The nasal bone in fetuses with trisomy 21: sono-graphic versus pathomorphologicalfindings, Ultrasound Obstet Gynecol, 2003 , 22:16-21.

17. Cicero S., Longo D., Rembouskos G., et al., Absent nasal bone in 11- 14 weeks of gestation andchromosomaldefects, Ultrasound Obstet Gynecol. 2003 , 22:31-35.

18. Orlandi F., Bilardo C.M., Campogrande M., et al., Measurement of nasal bone length at 1114 weeks of pregnancy and its potential role in Down syndrome risk assessment, Ultrasound Obstet Gynecol, 2003, 22:36-39.

19. Desai S.S., Fayetteville B.D.S., Down syndrome: a review of the literature, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997, 84:279-285.

20. Roizen N.J., Patterson D., Down’s syndrome, Lancet, 2003 , 361:1281-9.

21. Wilson M.D., Special considerations for patients with Down syndrome, ODA J, 1994, 184:24-25.

22. Strome M., Obstructive sleep apnea in Down syndrome: a surgical approach, Laryngoscope. 1986, 96:1340-1342.

23. Formica U., La clinica della Sindrome di Down, in Aspetti medici della Sindrome di Down dal concepimento all’età adulta. Agpd. Regione Lombardia Sanità. 2007,171-173.

24. Miller R., Gray S.D., Cotton R.T., et al., Subglottic stenosis and Down syndrome, Am J Otolaryngol. 1990, 11:274-277.

25. Jacobs I.N., Gray R.F., Todd W, Upper airway obstruction in children with Down syndrome, Arch Otolaryngol. 1996, 122:945-950.

26. De Jong A.L., Sulek M., Nihill M., et al., Tenuous airway in children with trisomy 21, Laryngoscope. 1997, 107:345-349.

27. Holinger L.D., Etiology of stridor in neonate, infant and child, Ann Otol Rhinol Laryngol, 1980, 89:397-400.

28. Mitchell R.B., Call E., Kelly J., Diagnosis and therapy for airway obstruction in children with Down syndrome, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2003, 129(6):642- 645.

29. Shott S.R., Down syndrome. Analysis of the airway size and a guide for appropriate intubation, Laryngoscope. 2000, 110:585-592.

30. Harley E.H., Collins M.D., Neurological sequelae secondary to atloaxial instability in Down syndrome, Arch Otolaryngol. 1994, 120:159-165.

31. Smith D.S., Health care management of adults with Down syndrome, Am Fam Physician. 2001, 64:1031-40.

32. Health supervision for children with Down syndrome, American Accademy of Pediatrics, Committee on Genetics. Pediatrics. 1994, 93(5):855-9.

33. Tuysuz B., Beker D.B., Thyroid dysfunctions in children with Down’s syndrome, Acta Paedriatr. 2001, 90(12):1389-93.

34. Goldacre M.J., Wotton C.J., Seagroatt V, et al., Cancer and immune related diseases associated with Down’s syndrome: a record linkage study, Arch Dis Child, 2004, 89:1014-1017.

35. Formica U., La funzionalità tiroidea in Aspetti medici della Sindrome di Down dal concepimento all’età adulta. Agpd. Regione Lombardia Sanità. 2007, 191-197.

36. Karlsson B., Gustafsson J., Hedov G., et al., Thyroid dysfunction in Down syndrome: relation to age and thyroid autoimmunity, Arch Dis Child, 1998, 79(3):242-245.

37. Spina C., Smith D., Korn E., et al., Altered cellular immune functions in patients, Am J Dis Child. 1981, 135:251-255.

38. Kovesi T., Sinclair B., MacCormick J., et al., Primary ciliary dyskinesia associated with a novel microtubule defect in a child with Down syndrome, Chest. 2000, 117:1207-1209.

39. Piatti G., Allegra L., Ambrosetti U., et al., Nasal ciliary function and ultrastructure in Down syndrome, Laryngoscope. 2001, 111:1227-1230.

40. Miller J., Capusten B., Lampard R., Changes at the base of skull and cervical spine in Down syndrome, J Can Assoc Radiol, 1986, 37:85-89.

41. Saenz R.B., Primary care of infants and young children with Down syndrome, Am Fam Physician, 1999, 59(2):381-90, 392, 395-6.

42. Donnelly L.F., Shott S.R., LaRose C.R., et al., Causes of persistent obstructive sleep apnea despite previous tonsillectomy and adenoidectomy in children with Down syndrome as depicted on static and dynamic cine MRI, AJR Am J Roentgenol, 2004, 183(1):175-181.

43. Price D.L., Orvidas L.J., Weaver A.L., et al., Efficacy of adenoidectomy in the treatment of nasal and middle ear symptoms in children with Down syndrome, International J Ped Otorhinolaringol. 2004, 68:7-13.

44. Lusk R.P., Stankiewicz J.A., Pediatric rhinosinusitis, Otolaryngol Head Neck Surg, 1997, 117(3):S53-S57.

45. Lee D., Rosenfeld R.M., Adenoid bacteriology and sinonasal symptoms in children, Otolaryngol Head Neck Surg, 1997, 116:301-307.

46. Goldstein N.A., Armfield D.R., Kingsley L.A., et al., Postoperative complication after tonsillectomy and adenoidectomy in children with Down syndrome, Arch Otolaryngol. 1998, 124:171-176.

47. Marcus C., Keens T., Bautista D., et al., Obstructive sleep apnea in children with Down syndrome, Pediatrics. 1991, 88:132-139.

48. Wilson G.N., Cooley W.C., Down syndrome In Preventive management of children with con-genital anomalies and syndromes, Cambridge, UK, Cambridge University Press. 2000,146160.

49. Dyken M.E., Lin-Dyken D.C., Poulton S, et al., Prospective polysomnographic analysis of obstructive sleep apnea in Down syndrome, Arch Pediatr Adolesc Med, 2003, 153:655-660.

50. Shott S.R., Amin R., Chini B., et al., Obstructive sleep apnea: Should all children with Down syndrome be tested?, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2006, 132(4):432-436.

51. Spahis J., Sleepless nights: obstructive sleep apnea in the pediatricpatient, Pediatr Nurs, 1994, 20(5):469-72.

52. Gozal D., Sleep-disordered breathing and school performance in children, Pediatrics. 1998, 102:616-620.

53. Jacobs I.N.S., Teague W.G., Bland J.W, Pulmonary vascular complications of chronic airway obstruction in children, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1997,123:700-704.

54. Carroll J., Luoghlin G., Obstructive sleep apnea syndrome in infants and children: diagnosis and management, in Ferber R, Kryger M eds. Principles and practise of sleep medicine in the child. Philadelphia, WB Saunders Co. 1995,193-216.

55. Shott S.R., Donnelly L.F., Cine magnetic resonance imaging: evaluation of persistent airway obstruction after tonsil and adenoidectomy in children with Down syndrome. 2004, 114(10):1724-9.

56. Fricke B.L, Donnelly L.F, Shott S.R., et al., Comparison of lingual tonsil size as depicted on MR imaging between children with obstructive sleep apnea despite previous tonsillectomy and adenoidectomy and normal controls, Pediatr Radiol. 2006, 36(6):518-23.

57. Donnelly L.F., Shott S.R., LaRose C.R., et al., Causes of persistent obstructive sleep apnea despite previous tonsillectomy and adenoidectomy in children with Down syndrome as depicted on static and dynamic cine MRI, AJR Am J Roentgenol. 2004, 183(1):175-81.

58. Kosko J.R., Derkay C.S., Uvulopalatopharyngoplasty: treatment of obstructive sleep apnea in neurologically impaired pediatric patients, Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 1995, 32(3):241-246.

59. Satge D., Sommelet D., Geneix A., et al., A tumor profile in Down syndrome, Am J Med Genet. 1998,78:207-216.