7. VACCINAZIONI

Deficit immunologico nella Sindrome di Down

Nei bambini affetti da SD sono frequenti patologie autoimmuni (tiroiditi, diabete mellito, alopecia, malattia celiaca, stomatiti ricorrenti) e infezioni ripetute, in particolare delle alte e basse vie respiratorie (2-4). La mortalità per infezioni batteriche e virali è infatti più elevata rispetto alla popolazione generale (4).

La predisposizione a queste patologie dipende da un’alterazione primitiva e aspecifica del sistema immunitario, che coinvolge sia la risposta cellulare che quella umorale.

L’inefficace attività cellulo-mediata è da attribuirsi ad un’anomalia morfologica e funzionale del timo: in questi bambini è presente una riduzione del volume della ghiandola rispetto ai controlli, un assottigliamento della sua corteccia, una deplezione del compartimento lin-foide T, una scarsa demarcazione cortico-midollare e un aumento di numero e volume dei corpuscoli di Hassall.

A tali alterazioni corrisponde un’incapacità dei timociti di differenziarsi in cellule T mature (5-9), dovuta verosimilmente alla contrazione delle zone T-dipendenti nei linfonodi e nella milza e al deficit di un fattore timico ormonale (9-11).

Un’anomalia quantitativa e qualitativa dei linfociti T helper sarebbe quindi alla base del difetto immunologico nel bambino Down (2,6).

Secondo alcuni autori la trisomia 21 può essere considerata un modello di precoce e anormale invecchiamento del sistema timo-dipendente, in quanto in giovane età si riscontrano caratteristiche simili a soggetti con cromosomi normali ma di età avanzata (3,10).

Infine è stata riscontrata una ridotta risposta dei linfociti T ai mitogeni (2), una diminuita produzione di IFN nella fase iniziale delle infezioni virali, un deficit di produzione di inter-leuchine 2 e 4 dopo stimolo infettivo (2,6) e una minor espressione di catene a e P del TCR (7,8). Non sono note invece anomalie significative del numero e della funzione dei linfociti B, anche se esistono discrepanze nelle varie casistiche (10,12); queste cellule però sembrano diminuite nei soggetti Down adulti.

Per quanto riguarda la produzione anticorpale, mentre nei primi anni di vita non si osservano sostanziali differenze rispetto ai bambini non Down, dopo il sesto anno vi sarebbe una tendenza all’aumento dei livelli sierici di immunoglobuline, in particolare delle IgA e delle IgG (3,13).

I    risultati dei vari studi tuttavia non sono univoci in proposito (14): il gruppo di Nurmi ha osservato infatti che il livello di IgG sembra essere più basso nei neonati, raggiunge invece livelli maggiori dei controlli sani nei bambini più grandi, negli adolescenti e negli adulti (6).

Anche le sottoclassi di IgG possono mostrare alterazioni: un gruppo svedese, studiando bambini Down in tre diverse fasce d’età (1-2.5, 4-8, 9-12 anni), ha rilevato una diminuzione delle IgG₂ a partire dai 9 anni e un valore di IgG4 persistentemente ridotto (3,12,15).

In particolare il difetto di IgG4 correla con una predisposizione ad infezioni gravi (16).

Anche i livelli di IgM e IgE sono inferiori (3,12); in particolare, i livelli di IgE ridotti rispetto alla popolazione generale, potrebbero giustificare la bassa incidenza di malattie atopiche nella SD.

La risposta anticorpale nei confronti di alcuni virus responsabili di infezioni del tratto respiratorio (adenovirus, influenza A e B, parainfluenza 1, 2 e 3, mycoplasma pneumoniae e virus respiratorio sinciziale) non sembra però differire da quella dei soggetti normali.

II    sistema del complemento è per lo più normale e le eventuali anomalie sono comunque di modesta entità.

Anomalie funzionali sono descritte anche a carico della chemiotassi e della fagocitosi, correlabili ai ridotti livelli di zinchemia, agli elevati livelli di enzima superossido-dismutasi ed al difetto di mieloperossidasi, responsabili di una alterazione del metabolismo ossidativo dei granulociti neutrofili (17).

Nei bambini con trisomia 21 è presente anche una suscettibilità a infezioni batteriche cutanee, che si manifestano in età adolescenziale, con infezioni a carico dei follicoli piliferi e foruncolosi, che sono da imputare, oltre che alle alterazioni immunitarie cellulari, anche a fattori locali (secchezza della cute, igiene).

Il difetto immunitario sopra descritto non è tale da compromettere tuttavia un’efficace risposta alle comuni vaccinazioni previste per i bambini sani, in quanto è parziale e aspecifico.

Neanche il deficit di sottoclassi IgG deve considerarsi un ostacolo ad eseguire le vaccinazioni; questo vale anche per i bambini non Down.

Inoltre l’Expanded Program on Immunization (EPI) della World Health Organization (WHO) dichiara che “condizioni neurologiche stabili (tra cui SD) non precludono la vacci-nazione”(18).

Tale patologia non rappresenta dunque assolutamente una controindicazione ad eseguire il normale programma vaccinale previsto per l’infanzia dal Ministero della Salute o dall’Assessorato alla Sanità della regione di appartenenza.

Al contrario, data la maggior suscettibilità alle infezioni, la sindrome costituisce motivo di uso estensivo delle vaccinazioni, così come la fibrosi cistica, le malattie broncopolmonari croniche, le cardiopatie congenite e varie altre condizioni.

Le uniche vere controindicazioni sono quelle valide per i soggetti sani.

Vaccini raccomandati

Poliomielite, Tetano, Difterite, Epatite B (HBV)

come per i bambini sani, si raccomanda di eseguire le vaccinazioni un tempo definite “obbligatorie per legge” e oggi appartenenti a quelle “raccomandate”: anti-poliomielite (iPV), anti-tetano (T), anti-difterite (D), costituite la prima da virus ucciso, le altre dal tossoide corrispondente, e incluse nell’esavalente. Queste devono essere somministrate secondo il normale calendario, non esistendo controindicazioni specifiche (19) (Fig. 1).

Fig. 1 Calendario vaccinale 2008

* Ricerca attiva e vaccinazione se anamnesi negativa per malattia e per vaccinazione.

* MMRV può essere utilizzata in sostituzione dei due vaccini MMR e varicella.

Legenda

IPV: anti-poliomelite

DTP: anti difterite-tetano-pertosse

HBV: anti epatite B

Hib: anti haemophilus influentiae tipo b

PN7: anti pneumococco 7 valente

MMR1: I dose morbillo-parotite-rosolia

MMR2: II dose morbillo-parotite-rosolia

MenC: Meningococco C

HPV: vaccino anti Papilloma

dTaP: difterite-tetano-pertosse in formulazione adulti

MPRV: anti morbillo, parotite, rosolia, varicella

Un lavoro del 1986 ha evidenziato tuttavia che in vitro la risposta proliferativa dei linfociti T dei soggetti affetti al tossoide tetanico era difettosa rispetto ai controlli e che anche la produzione di IgG era ridotta (5). Questo difetto di produzione non rappresenta certo una controindicazione alla vaccinazione, ma piuttosto, al contrario, un’indicazione ad eseguirla ad intervalli corretti e senza ritardi.

Di particolare importanza nei bambini affetti da trisomia 21 è la vaccinazione anti-HBV. Essi infatti, per motivi socio-assistenziali, soprattutto negli Stati Uniti, o per necessità di cure mediche, spesso sono istituzionalizzati, condizione che li espone ad un maggior rischio rispetto alla popolazione generale di contrarre tale infezione.

È stato osservato infatti che i bambini Down in età scolare diventano portatori cronici del virus con una frequenza maggiore rispetto a quelli sani e agli altri soggetti affetti da ritardo mentale, mantenendo anche più a lungo un alto tasso di replicazione (20,21).

Vari studi americani condotti su bambini che vivevano in istituti dimostrano che essi sono perfettamente in grado di rispondere al vaccino ricombinante attualmente in uso, riportando tassi di sieroconversione vicini al 100% (1,22-25).

Come negli altri pazienti con ritardo mentale, anche nei bambini Down la vaccinazione conferisce una lunga memoria immunologica (26). Potrebbe essere utile tuttavia valutare, a distanza di tempo, lo stato di protezione, dosando il livello di anticorpi anti-HBs.

inoltre, in analogia a quanto avviene per i soggetti sani, la risposta migliore al vaccino in termini di tasso di anticorpi anti-HBs prodotti correla inversamente con l’età (27,28). Per tali motivi si consiglia di eseguire il vaccino il più precocemente possibile, vale a dire secondo il calendario vigente somministrando tre dosi: al 3°, 5° e al 12° mese di vita. Se il vaccino deve essere somministrato in età più avanzata si utilizza lo stesso numero di dosi, al tempo 0, dopo 1-2 mesi e dopo 6-12 mesi.

Pertosse, H. influenzae tipo b

I vaccini contro questi patogeni, essendo inseriti nel vaccino combinato esavalente, appartengono ormai alle vaccinazioni di routine e vengono somministrati in 3 dosi (al 3°, 5° e 12° mese).

Quello contro la pertosse è acellulare, costituito da antigeni purificati (19) e necessita di un richiamo a 5-6 anni.

Uno studio ha confrontato la risposta a questo vaccino di due gruppi, bambini Down e bambini normali: esso conferisce un livello di anticorpi protettivo in entrambi, anche se il titolo medio di IgG è significativamente più basso nei soggetti SD rispetto ai controlli (29).

L’Haemophilus influenzae tipo b (Hib) è responsabile di frequenti infezioni delle vie aeree ma anche di gravissime forme di meningite; è importante quindi che questi bimbi non si sottraggano alla vaccinazione; inoltre, come descritto in precedenza, essi possono presentare un deficit di IgG₂, condizione che li predispone a infezioni da germi capsulati come l’Hae-mophilus.

Come quello anti-pneumococco e anti-meningococco, il vaccino Hib è coniugato ad un carrier proteico; è pertanto già efficace nei primi mesi di vita ed induce buona risposta anticorpale anche nei soggetti con deficit di IgG₂.

Vaccini a virus vivi: Morbillo, Parotite, Rosolia e Varicella

Sono costituiti da virus vivi attenuati. Sono anch’essi fortemente consigliati e sono da eseguire secondo il normale calendario vaccinale, che prevede una prima dose intorno al 15° mese e un richiamo a 5-6 anni.

Il deficit dell’immunità cellulo-mediata presente nei bambini affetti è parziale e del tutto aspecifico, mentre la risposta dei linfociti B è conservata; dunque questo tipo di vaccino non espone al rischio di contrarre l’infezione stessa in forma grave; inoltre il loro sistema immunitario è abbastanza efficiente da rispondere in modo adeguato e generare una memoria verso il germe specifico.

Un altro vaccino a virus vivo introdotto nella pratica clinica recentemente è quello contro la varicella, infezione responsabile di manifestazioni particolarmente gravi soprattutto se contratta in età più avanzata.

Anche per questo non esiste alcuna specifica controindicazione, per cui si raccomanda a tutti gli adolescenti con trisomia 21 non immuni o in epoca precedente a discrezione del pediatra. Tra breve sarà disponibile la formulazione combinata con il vaccino morbillo-parotite-rosolia (MPR), che prevede quindi una prima dose al 15° mese con un richiamo dopo almeno 1 mese.

Altre vaccinazioni consigliate

Pneumococco e meningococco

È da incoraggiare anche la vaccinazione anti-pneumococco, germe responsabile di gravi infezioni invasive, come meningiti e sepsi, ma anche della maggior parte delle infezioni comuni nei primi anni di vita, come otiti medie e polmoniti. La suscettibilità ad infezioni respiratorie ricorrenti ne giustifica ulteriormente l’uso; inoltre l’alterazione immunitaria non implica una difettosa risposta anticorpale ai polisaccaridi batterici.

È indicata la somministrazione del vaccino eptavalente coniugato con un carrier proteico e contenente i sierotipi 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F. Questo è immunogeno anche sotto i 2 anni di età, epoca in cui sono più frequenti le infezioni gravi; inoltre i sierotipi inclusi sono i più diffusi nel mondo e permettono di indurre protezione contro la maggioranza delle forme invasive.

Non c’è alcuna controindicazione specifica al vaccino nella SD (1), anzi questi soggetti devono essere invitati alla vaccinazione così come tutti gli altri bambini, attenendosi allo schema vaccinale comune che prevede la somministrazione di 3 dosi per tutti i nuovi nati (al 3°, 5° e 12° mese), 2 dosi a distanza di 2 mesi per chi si vaccina tra il primo e il secondo anno di vita, un’unica dose dopo l’anno di età.

Come per l’Haemophilus, trattandosi di un germe capsulato, un motivo in più per eseguire la vaccinazione antipneumococcica è rappresentato dalla frequente presenza di un deficit di IgG₂ nel bambino Down.

Per la stessa ragione si consiglia l’esecuzione del vaccino anti-meningococco tipo C coniugato, somministrabile a partire dai 2 mesi di vita: in 2 dosi, a distanza di almeno 2 mesi, sotto l’anno di età con un richiamo dopo l’anno in dose unica in seguito.

Virus dell'influenza

Nel 40% circa dei casi di SD, è presente l’associazione con malformazioni cardiache, come la presenza di un canale atrio-ventricolare unico, difetti del setto interatriale o inter-ventricolare o la persistenza del dotto arterioso.

Tale condizione e il difetto immunologico presente in questi bambini, costituiscono due delle indicazioni alla somministrazione del vaccino anti-influenzale, in quanto non solo aumentano il rischio di contrarre l’infezione, ma anche di incorrere nelle complicanze che da questa derivano.

Come per le altre situazioni in cui si consiglia tale vaccinazione, il periodo ottimale per eseguirla è tra metà ottobre e la fine di novembre di ogni anno.

Nei bambini di età inferiore ai 9 anni che si vaccinano per la prima volta vanno somministrate 2 dosi a distanza di 4 settimane l’una dall’altra; in tutti gli altri casi una sola dose è sufficiente a garantire la protezione.

La vaccinazione va praticata dopo i 6 mesi di vita, con vaccino split o subunità fino ai 3 anni. Recentemente si stanno sperimentando, anche per l’età pediatrica, vaccini adiuvati (SIAIP).

Epatite A (HAV)

infine, in quanto soggetti che potrebbero condurre parte della loro vita in comunità chiuse, è opportuna anche la vaccinazione anti-HAV in epoca precoce, secondo uno schema che prevede la somministrazione di due dosi, a distanza di 6-12 mesi.

Un recente lavoro ha dimostrato un’efficace risposta e una buona tolleranza al vaccino nei bambini Down non istituzionalizzati, con titoli anticorpali medi non statisticamente diversi dai controlli sani (30).

In conclusione il bambino Down, proprio per le peculiarità della sindrome in cui malformazioni congenite si associano a difetti immunitari aspecifici, deve essere protetto ancora più attentamente del bambino sano. sono indicate pertanto tutte le vaccinazioni del calendario corrente dell’infanzia (compreso meningococco, pneumococco e varicella) ed a queste devono essere associate le vaccinazioni per l’epatite A e per l’influenza.

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